医药学论文:瘦素与慢性肾功能衰竭[1]
来源:学生作业帮助网 编辑:作业帮 时间:2024/05/09 13:46:21 医药学论文
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关键字:尿毒症 营养不良 升高 胰岛素 作用 基因 可能 水平 发现 患者
慢性肾功能衰竭(chronic renal failure,CRF)是临床常见病,并发症多,预后差,病理生理紊乱机制复杂。营养不良、高血压、胰岛素抵抗等都是慢肾衰发展到一定阶段的常见并发症,严重影响患者生活质量和预后。其中营养不良还可进一步导致免疫功能低下和贫血,是影响尿毒症透析患者长期生存率的主要因素之一,而食欲低下导致营养摄入减少,可能是引起慢性肾衰营养不良的主要原因。胰岛素抵抗也可加重营养不良,在尿毒症高血压发病中亦起重要作用。目前的透析治疗对尿毒症营养不良、高血压等尿毒症常见病理生理紊乱的纠正效果不佳。可能是由于患者血清中还存在分子量较大、不能被常规透析疗法所清除的尿毒症毒素所致[1]。
新近发现,脂肪组织可分泌一种称为“瘦素”(Leptin)的蛋白,分子量约16 000,具有抑制食欲、增加蛋白质降解和抵抗胰岛素活性的作用[2~4]。其在尿毒症患者的血清浓度明显升高[5]。提示Leptin可能在尿毒症营养不良、高血压及高糖血症中起重要作用。
本文就Leptin的来源、表达的调节、结构、功能及其在尿毒症营养不良、高血压等常见并发症发病中的作用等方面作一简要综述。
1 Leptin 表达的调节
1994年,Zhang等[2]从肥胖小鼠中克隆到肥胖基因(obese gene,ob gene),其编码产物命名为Leptin。不久,小鼠、大鼠和人类的ob基因相继被克隆并定位。小鼠ob基因位于第6号染色体,人ob基因位于7q31.3,二者均为单拷贝基因。ob基因在脊椎动物中具有高度保守性。在人和小鼠之间,其编码区核苷酸序列有84%同源性。人和小鼠的ob基因均包含3个外显子及2个内含子,基因跨度分别为18 kb和650 kb,分别转录3.5 kb和4.5 kb的mRNA。
ob基因编码脂肪组织特异性mRNA,翻译成167个氨基酸的蛋白质,具有分泌蛋白的性质,其N端21个氨基酸为分泌信号肽,血液循环中的Leptin为146个氨基酸的多肽类激素,其活性部位为106~140个氨基酸残基。Leptin分子量约16 000,通过特异性受体及多重神经肽通路作用于中枢神经系统,抑制食欲,增加能量消耗,具有降低脂肪沉积的作用,在人类肥胖的发展过程中起拮抗和抑制的作用[3]。
ob基因只在成熟的脂肪组织中表达,并且不同部位脂肪组织中的表达量各不相同。多数学者认为皮下脂肪较内脏脂肪的表达低,最高表达部位通常在附睾(男性)和肾周组织。而Masuzaki等[6]研究发现皮下脂肪组织ob mRNA 水平较网膜、腹膜后和肠系膜脂肪组织高。其它组织如脑、心、肺、肝、肾、胃、肠等均未发现有ob基因的表达[2]。
人体内Leptin含量存在性别差异,在体重指数相同的情况下,女性Leptin水平高于男性,原因不明。年龄和种族则对Leptin影响不大。目前已建立RIA和ELISA等方法测定血Leptin浓度,正常人血浆水平为0~100 μg/L。Considine等[7]用RIA测定136例正常人(BMI<23 kg/m2),平均血清Leptin浓度为7.5 μg/L。研究发现,血清中的Leptin稳定性较好,且不受标本收集方法、标本溶血、高血脂及反复冻溶等变化的影响。甚至在20℃全血中,Leptin也能稳定保存48h以上。
动物和人血Leptin水平具有明显的昼夜节律。午夜至早晨较高,中午至下午较低。肥胖、消瘦及合并糖尿病时这种节律仍存在。但Leptin脉冲性释放的频率、幅度及昼夜节律与性别、脂胖程度、胰岛素水平有一定关系[8]。
ob基因的表达受多种因素的影响。目前认为,ob基因与神经内分泌之间组成一个闭合环路,Leptin作用于下丘脑、胰腺等处发挥功能,同时又受这些神经内分泌系统的负反馈调节。另外,Leptin对其自身的表达也有调节作用。研究发现,胰岛素、葡萄糖等均可刺激ob基因的表达。有人认为,葡萄糖对ob基因的上调是急性调节,而胰岛素对ob基因的上调是慢性调节。胰岛素对Leptin的上调作用也可能通过间接作用,因为单独使用胰岛素不能上调完全分化的3T3-L1脂肪细胞的Lep tin mRNA的表达。体内外实验均证实糖皮质激素可使ob基因表达增加,可能与下丘脑-垂体-肾上腺轴的反馈调节有关。体外实验还发现,胞内cAMP水平升高可使Leptin表达降低。交感神经系统兴奋,注射去甲肾上腺素或特异性β-肾上腺素能受体激动剂异丙肾上腺素等均可使脂肪组织ob mRNA 表达减医药学论文